解放军医学院学报杂志

解放军医学院学报杂志2023年第9期

• 老年药物性肝损伤的自身免疫样表现及关联因素分析

  熊渝婷, 王可欣, 李倩倩, 付懿铭, 王建军, 纪冬

    背景  药物性肝损伤是(drug-induced liver injury，DILI)一种潜在的药物不良事件，年发病率逐年上升。具有免疫特征的DILI的提出强调了自身免疫反应在DILI进展中的关键作用，但这方面的研究相对较少。  目的  分析老年DILI的临床特征，并探索其合并自身免疫特征的影响因素，为临床防治提供参考。  方法  选取2012年1月- 2022年9月经肝活检确诊的DILI老年患者(≥60岁)，并通过电子病历收集患者肝活检时的临床资料。根据Scheuer评分系统评估肝炎症和纤维化情况。按合并不同程度免疫特征，将患者分为无自身免疫组、DILI合并自身免疫组、DILI合并药物诱导性自身免疫性肝炎组。采用趋势性检验及多因素有序多分类Logistic回归分析DILI合并自身免疫特征的影响因素。  结果  380例老年DILI患者中位年龄63.3(IQR：61.0 ~ 66.0)岁，女性280例(73.7%)。胆汁淤积型(46.8%)为主要的肝损伤临床分型；心血管系统疾病药物(18.4%)为最常引起DILI的可疑药物；无自身免疫组219例(57.6%)，DILI合并自身免疫组106例(27.9%)，DILI合并药物诱导性自身免疫性肝炎组55例(14.5%)。多因素分析显示，女性(OR=2.666，95% CI：1.613 ~ 4.524，P＜0.001)、高脂血症(OR=1.660，95% CI：1.066 ~ 2.582，P=0.025)、重度肝炎症(以轻度为参考，OR=1.959，95% CI：1.120 ~ 3.458，P=0.019)、中度肝纤维化及肝硬化(以轻度为参考，OR=1.741，95% CI：1.090 ~ 2.799，P=0.021；OR=3.125，95% CI：1.510 ~ 6.466，P=0.002)患者更容易出现自身免疫特征加重。  结论  老年DILI患者中，女性更易出现自身免疫特征，且合并自身免疫特征的患者肝炎症及纤维化程度重，需要更积极的治疗。

• 脊髓电刺激治疗糖尿病周围血管病变的短期疗效

  王硕, 秦新愿, 高磊, 刘焕宁, 王靖, 王江宁

    背景  糖尿病周围血管病及糖尿病足患者数量居高不下，脊髓电刺激作为可明确改善下肢循环的方法被专科医师所关注。如何简单有效地应用脊髓电刺激改善糖尿患者下肢循环，研究较少。  目的  观察微创短时程脊髓电刺激(spinal cord stimulation，SCS)对糖尿病周围血管病变患者的短期治疗效果。  方法  选取2021年1 - 12月我科糖尿病周围血管病患者，男12例，女8例，年龄51 ~ 87周岁，应用穿刺柱状电极放置于硬脊膜外腔持续电刺激脊髓治疗，对比患者治疗前后各时间点的视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)，测温枪测试下肢5个点温度前后差异，红外热成像仪测试患者体表温度改变，对比手术前后患肢踝肱指数变化。  结果  20例电极置入后1 d、3 d、7 d的VAS评分(术前5.6 ± 1.7，术后1 d、3 d、7 d分别为4.0 ± 1.3、2.5 ± 0.8、2.3 ± 0.7)较治疗前显著降低(P＜0.001)；治疗后下肢各检测点温度较前显著上升，足背术前温度为(36.03 ± 0.13)℃、术后7 d为(36.74 ± 0.14)℃；足底术前温度(35.90 ± 0.17)℃、术后7 d为(36.44 ± 0.23)℃(P＜0.001)；治疗前与治疗后1周比较，健侧与患侧红外热成像显示体表温度显著提高。  结论  短时程SCS可改善糖尿病性周围血管病患者的疼痛，改善下肢循环，不良反应少，安全有效，可应用于糖尿病足和糖尿病周围血管病的治疗。

• 中老年男性人群高胆固醇血症与小肠细菌过度生长的关系探讨

  李佳, 唐帅, 马金霞, 朱文娅, 李毅, 廖涵, 万军

    背景  小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO)是小肠的肠道菌群的病理性生长。近年来有研究发现高胆固醇血症伴随肠道菌群变化，但高胆固醇血症与SIBO的关系尚不明确。  目的  探讨中老年男性高胆固醇血症与SIBO的关系。  方法  纳入2018年10月 - 2019年10月在解放军总医院第二医学中心消化内科门诊就诊的年龄≥50岁男性患者，根据有/无SIBO分组，采用多因素Logistic回归模型，分析高胆固醇血症与SIBO患病的关系。  结果  237例受试者，年龄(73.28 ± 10.03)岁，其中SIBO 166例(70.04%)，高胆固醇血症50例(21.1%)。SIBO(+)组的高胆固醇血症和有胃肠切除术史的比例显著高于SIBO(-)组(P均＜0.05)。多因素二元Logistic回归结果显示，在逐步调整了年龄、体质量指数、胃肠手术史、白蛋白、总蛋白、谷氨酰转肽酶等参数后发现，高胆固醇血症患者SIBO的患病概率是胆固醇正常者的2.397倍 (95% CI：1.034 ~ 5.558)。  结论  消化科门诊非器质性消化道疾病的中老年男性人群中，高胆固醇血症与SIBO存在正向关联。

• Ⅰ期PR阳性低级别子宫内膜间质肉瘤患者术后激素治疗的预后及相关因素分析

  叶艳箐, 文亮, 李明霞, 孟元光, 叶明侠

    背景  低级别子宫内膜间质肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma，LGESS)是一种罕见的妇科恶性肿瘤。对于Ⅰ期LGESS患者，术后激素治疗对预后的影响尚无定论。目前临床经验治疗是对病理免疫组化为孕激素受体(progesterone receptor，PR)阳性的患者给予激素治疗。  目的  探讨术后激素治疗对Ⅰ期且PR阳性的LGESS患者的作用及相关因素对预后的影响。  方法  回顾性分析解放军总医院第一医学中心1992年6月- 2021年10月共33例Ⅰ期LGESS患者的临床资料，所有患者均经病理确诊，且病理免疫组化为PR阳性。根据是否给予激素治疗(高效孕激素或雌孕激素联合治疗)进行分组，以探讨激素治疗及相关因素对其预后的影响。  结果  33例PR阳性的Ⅰ期LGESS患者中，共13例在术后接受了激素治疗，20例未接受激素治疗。两组间除是否行放疗(P=0.026)外，在年龄、婚姻状态、绝经状态、子宫保留、卵巢保留、淋巴结清扫及化疗方面均衡可比。激素治疗组与对照组的无进展生存期、总生存期、平均无进展生存期(78.15个月 vs 63.65个月)和平均总生存期 (103.08个月 vs 79.85个月)差异均无统计学意义(P均＞0.05)。33例中，保留卵巢11例，放疗10例，保留卵巢组与未保留卵巢组无进展生存期(P=0.267)和总生存期(P=0.717)差异均无统计学意义；放疗组与未放疗组无进展生存期(P=0.186)和总生存期(P=0.580)差异均无统计学意义。  结论  Ⅰ期且PR阳性的LGESS术后患者，激素治疗组患者平均无进展生存期和总生存期均较对照组延长，但其组间差异无统计学意义，激素类药物的使用应慎重。此结果仍须更大样本量的进一步研究。

• 18F-DCFPyL PET/CT和mpMRI单独与联合使用对中高危前列腺癌盆腔淋巴结转移、包膜外侵犯及精囊腺侵犯的诊断效能比较

  陈科, 贾卓, 刘亚超, 牛少曦, 王保军, 马鑫

    背景  18F-DCFPyL PET/CT和多参数磁共振(multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI)等单一影像学检查评价前列腺癌的盆腔淋巴结转移及局部侵犯仍有局限性。  目的  比较18F-DCFPyL PET/CT与mpMRI单独使用及两者联合对中高危前列腺癌盆腔淋巴结转移、包膜外侵犯及精囊腺侵犯的诊断效能。  方法  回顾性分析2018年1月- 2022年6月于解放军总医院第一医学中心行18F-PSMA PET/CT及mpMRI检查，并行机器人辅助腹腔镜下前列腺根治性切除术及扩大盆腔淋巴结清扫术的中高危前列腺癌患者的临床资料。以术后病理结果为金标准，比较18F-DCFPyL PET/CT、mpMRI及两者联合对前列腺癌盆腔淋巴结转移、前列腺包膜侵犯和精囊腺侵犯的诊断效能。  结果  共纳入74例中高危前列腺癌患者，平均年龄(66.8 ± 6.7)岁。中危组26例(35.1%)，高危组48例(64.9%)。血清总前列腺特异抗原中位值15.3(IQR：9.4 ~ 26.1) ng/mL，术前前列腺穿刺活检Gleason评分7分33例，8分20例，≥9分21例。18F-DCFPyL PET/CT在诊断盆腔局部淋巴结转移方面较mpMRI具有更高的敏感度(57.1% vs 28.6%)和特异度(98.5% vs 97%)，AUC更高(0.78 vs 0.63，P=0.106)；两者联合与18F-DCFPyL PET/CT比较，未显示出更佳的诊断效能(AUC：0.76 vs 0.78, P=0.154)。 在检测精囊腺侵犯方面，单独使用mpMRI较18F-DCFPyL PET/CT具有更高的敏感度(66.7% vs 58.3%)和特异度(95.2% vs 91.9%)，AUC更高(0.81 vs 0.75, P=0.185)；两者联合的诊断效能较mpMRI稍有提高，但差异无统计学意义(AUC：0.83 vs 0.81，P=0.690)。在诊断包膜外侵犯方面，与单独使用18F-DCFPyL PET/CT相比，使用mpMRI(AUC：0.75 vs 0.64， P=0.007)具有更高的诊断效能，两者联合未见效能提高(AUC：0.73 vs 0.75, P=0.152)。  结论  术前联合使用mpMRI与18F-DCFPyL PET/CT可能有助于评估前列腺癌精囊腺侵犯情况。单独使用18F-DCFPyL PET/CT诊断中高危前列腺癌盆腔淋巴结转移具有很高的特异度，其结果有助于判断是否行盆腔淋巴结清扫术。对于前列腺癌包膜外侵犯，单独使用mpMRI表现出更高的诊断准确率。

• 胸腺淋巴瘤18F-FDG PET/CT代谢参数与临床分期及病理分型的相关性研究

  潘越, 杜磊, 翟雪, 王观筠, 徐晓丹, 孟晓琳, 刘家金, 王瑞民, 徐白萱

    背景  18F-FDG PET/CT利用图像融合技术，可显示功能代谢异常及结构的改变，但其在胸腺淋巴瘤鉴别诊断、分期和分型中的作用研究仍相对较少。  目的  探讨胸腺淋巴瘤的18F-FDG PET/CT代谢参数与其病理分型及临床分期的关系。  方法  选取2015年1月 - 2022年5月于解放军总医院一中心核医学科行PET/CT检查和病理学证实为胸腺淋巴瘤的患者，记录胸腺淋巴瘤病灶最大标准摄取值(maximum standard uptake value，SUVmax)、平均标准摄取值(mean standard uptake value，SUVmean)、代谢体积(metabolic tumor volume，MTV)、病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis，TLG)和肿瘤-正常肝组织标准摄取值比值(tumor-to-normal liver standard uptake value ratio，SUVR)。以淋巴结和结外器官受累结果进行Ann Arbor分期，并根据主要病理类型进行分组。对18F-FDG PET/CT代谢参数与临床病理分型、分期的相关性进行分析。  结果  共计85例患者纳入研究，男性46例、女性39例，年龄(30.34 ± 14.48)岁。其中原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL) 35例，结节硬化型霍奇金淋巴瘤(nodular sclerosis Hodgkin lymphoma，NSHL) 29例，T淋巴母细胞淋巴瘤(T-cell lymphoblastic lymphoma，T-LBL) 19例。Ann Arbor分期：Ⅰ期2例，Ⅱ期29例，Ⅲ期10例，Ⅳ期44例。PMBCL、NSHL、T-LBL三组间各项代谢参数的差异均有统计学意义(P＜0.05)。不同Ann Arbor分期间各代谢参数差异均有统计学意义(P＜0.05)。胸腺淋巴瘤Ann Arbor分期与各项代谢参数均呈正相关(TLG：rs=0.494，P＜0.01；MTV：rs=0.469，P＜0.01；SUVR：rs=0.378，P＜0.01；SUVmax：rs=0.296，P=0.006；SUVmean：rs=0.273，P=0.012)。  结论  不同病理类型胸腺淋巴瘤的18F-FDG PET/CT代谢参数存在一定差异，代谢参数TLG、MTV、SUVR与胸腺淋巴瘤Ann Arbor分期中度相关，可为临床制定治疗计划提供参考。

• 新兵军事训练性肌骨损伤现状及影响因素的横断面调查

  李晓芳, 高远, 李欣潞, 皮红英

    背景  军事训练性肌骨损伤(musculoskeletal injury，MSKI)位列军事训练伤病谱之首，MSKI已成为全球军队面临的重大医疗问题，目前关于我军新兵MSKI流行病学支撑并不充足。  目的  调查分析新兵MSKI现状、伤情特点等，并对新兵MSKI的相关因素进行探讨。  方法  通过整群抽样方法，采用“军事训练伤流行病学调查问卷”对2020年度1 515例入伍男性新兵展开MSKI现况调研。  结果  2020年度新兵MSKI发生率为34.33%，主要以轻度拉伤、扭伤等为主(410/504，81.35%)；下肢损伤最多(548/1 013，54.10%)，膝、腰、足、踝、肩损伤多见；致伤科目以体能训练为主(432/718，60.17%)；多因素回归分析发现，存在既往伤病史(OR=5.093，95% CI：3.112 ~ 8.336)、疲劳程度高(与很轻松相比：轻松，OR=1.630，95% CI：1.107 ~ 2.400；有点累，OR=1.862，95% CI：1.264 ~ 2.742；累，OR=1.939，95% CI：1.327 ~ 2.832；很累，OR=2.185，95% CI：1.114 ~ 4.287)者MSKI发生概率相对较高，文化程度较高(与中专及以下者相比：大专，OR=0.553，95% CI：0.312 ~ 0.980；本科及以上，OR=0.478，95% CI：0.275 ~ 0.830)、爱好体育运动(OR=0.523，95% CI：0.310 ~ 0.885)者MSKI发生概率相对较低。  结论  新兵MSKI以下肢部位扭伤、拉伤等常见，既往伤病史、疲劳、文化程度等是新兵MSKI发生的影响因素。

• CDK4基因在骨肉瘤细胞中的表达及功能研究

  李健雄, 韩雨辰, 杜祎萌, 薛春源, 郑亚男, 亢小峰, 房廖鑫, 许猛, 徐小洁, 毕文志

    背景  细胞周期蛋白依赖性激酶4(cyclin dependent kinase 4，CDK4)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，是许多癌症的潜在治疗靶点，但其在骨肉瘤中的表达水平及功能尚不清楚，有待深入研究。  目的  本研究旨在探索CDK4基因在骨肉瘤细胞中的表达水平，并验证该基因与骨肉瘤细胞增殖和迁移的关系。  方法  选择GEO数据库中与骨肉瘤相关的基因表达谱芯片数据，对比数据集内两组样品骨肉瘤MG63细胞系及正常成骨细胞HOB细胞系的数据，分析CDK4基因在两组间的表达差异。使用人乳腺文库作模板，利用聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)将人CDK4基因的CDS区编码序列进行扩增得到扩增产物。将扩增产物插入pEGFP-C1载体中，得到重组质粒，再将此重组质粒转染至MG63细胞内，利用蛋白质免疫印迹(Western blot)方法检测质粒的表达情况，并用荧光显微镜观察带有荧光标记的CDK4蛋白在细胞中的定位。通过CCK-8、克隆形成及划痕实验研究转染CDK4重组质粒的人骨肉瘤MG63细胞的增殖和迁移情况。  结果  基因表达谱芯片数据集分析显示，CDK4在MG63细胞系中的表达水平显著高于HOB细胞系。将获得的质粒进行双酶切和测序，成功构建pEGFP-CDK4真核表达载体；Western blot证明目的蛋白成功表达；荧光显微镜观察发现CDK4定位在细胞核中；CCK-8、克隆形成和划痕实验的结果显示，过表达pEGFP-CDK4能促进MG63细胞的增殖和迁移。  结论  CDK4在人骨肉瘤MG63细胞系中的表达水平高于正常成骨细胞HOB细胞系。CDK4蛋白定位于MG63细胞核中，可能有助于促进骨肉瘤细胞的增殖和迁移。

• 炎症微环境下过表达Wnt5a对人牙周膜干细胞增殖和成骨分化的影响

  张璇, 王辰, 杨琳, 段霏, 杨燕美, 顾斌

    背景  慢性炎症环境下人牙周膜干细胞 (human periodontal ligament stem cells，hPDLSCs)生物学功能受损是牙周炎患者组织再生治疗困难的关键原因。作为非经典 Wnt/Ca2+信号通路的分泌型配体，Wnt5a在干细胞生长发育及炎症性疾病中发挥着关键作用，但炎症微环境下 Wnt5a 对hPDLSCs增殖和成骨分化的影响尚不明确。  目的  探讨炎症微环境下过表达Wnt5a对人牙周膜干细胞增殖及成骨分化能力的影响。  方法  收集健康离体牙，参照酶消化法分离培养原代hPDLSCs。使用肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)刺激hPDLSCs，构建体外炎症微环境。按照阴性对照组、过表达组、TNF-α + 阴性对照组、TNF-α + 过表达组进行实验分组。成骨诱导条件下实时定量PCR检测炎症因子白细胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6、TNF-α、成骨关键基因Runt相关转录因子2(recombinant runt related transcription factor 2，RUNX2)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、Ⅰ型胶原(collagen-1，COL-1)和Wnt5a 信号分子的mRNA表达变化；利用慢病毒转染技术获取过表达Wnt5a的hPDLSCs；CCK-8 法测定Wnt5a对hPDLSCs增殖的影响；成骨诱导培养后，ALP染色、茜素红S(alizarin red S，ARS)染色用于评价过表达Wnt5a对hPDLSCs成骨分化能力的影响，实时定量PCR和Western blot法检测过表达Wnt5a后hPDLSCs中成骨标志物RUNX2和COL-1的mRNA及蛋白表达水平。  结果  与正常组相比，炎症组中IL-1β、IL-6、TNF-α及Wnt5a的mRNA表达增加(P均＜0.01)，而成骨相关基因RUNX2 (P=0.031)、ALP (P＜0.01)、COL-1 (P=0.014)的mRNA表达下降；慢病毒感染48 h后在荧光显微镜下观察到细胞呈GFP绿色荧光，与阴性对照组相比，过表达组中Wnt5a的mRNA及蛋白表达量显著增加 (P均＜0.01)；CCK-8结果表明过表达组细胞活力较阴性对照组增强(P＜0.01)，但TNF-α + 过表达组与TNF-α + 阴性对照组相比，细胞增殖活力下降(P＜0.01)；成骨诱导条件下，过表达组中成骨早期标志物COL-1、RUNX2的mRNA (P均＜0.01)和蛋白(P均＜0.01)表达水平及钙结节形成量降低；但在炎症微环境下，与TNF-α + 阴性对照组相比，TNF-α + 过表达组中COL-1和RUNX2的mRNA (P=0.022；P=0.016)和蛋白(P均＜0.01)表达水平升高，ARS染色显示其着色深度及钙结节形成量增加，ALP染色显示细胞体外矿化能力增强。  结论  炎症微环境下hPDLSCs中Wnt5a表达上调。正常培养条件下过表达Wnt5a后，hPDLSCs增殖能力增强、骨向分化能力降低。但在 TNF-α 刺激的炎症微环境下，过表达Wnt5a抑制hPDLSCs增殖、促进hPDLSCs成骨分化。慢性牙周炎过程中，hPDLSCs可能通过Wnt5a非经典通路调节成骨和增殖过程。

• 围绝经期失眠的发生机制与治疗进展

  张倩, 刘筱茂, 张梅奎

  围绝经期女性承受着工作、家庭和生活的多重压力，其健康对个人、家庭和社会具有多重意义。特别是围绝经期失眠，如无法得到正确且有效的治疗，容易引发心血管疾病、内分泌疾病和焦虑抑郁等。目前雌激素、苯二氮卓类药物和褪黑素等疗法仍存在明显不良反应，亟须新思路、新方法突破瓶颈。中医药作为我国重要资源，对围绝经期失眠具有显著疗效和优势。本文从流行病学、发病机制、现代医学疗法、中医药实践等角度探讨围绝经期失眠的研究现状，让更多的研究者、一线医师和群众关注围绝经期女性健康。

• 跨膜蛋白Lgr5作为胃肠道恶性肿瘤干细胞分子表面标记物的研究进展

  陈志达, 陈凛, 郗洪庆

  肿瘤干细胞具有持续自我更新和多向分化的特性，是导致肿瘤复发和耐药的主要原因。能否准确识别并靶向摧毁肿瘤干细胞，已经成为肿瘤学研究的新方向和热点问题。跨膜蛋白Lgr5广泛表达于消化道组织，具有极强的干细胞活性，并且在消化道恶性肿瘤细胞膜表面特异性高表达。深入了解Lgr5蛋白的分子特点有助于提高消化道肿瘤干细胞分选效率，对进一步研究消化道肿瘤的发生发展机制、探索新的治疗方法、提高总体预后具有重要意义。本文将以Lgr5蛋白结构特点为基础，结合信号转导通路和不同胃肠道肿瘤生物学活性特点，总结追踪近年来Lgr5蛋白作为干细胞标记物在胃肠道肿瘤基础领域的最新进展，为下一步研究提供理论储备。