解放军医学院学报

作者：付磊, 关家伟, 宋欣雨, 徐雨竹, 何昆仑, 石金龙

关键词：高原适应, 习服, 低氧, DNA甲基化, 信号通路, 青年

背景人体响应高原环境的分子特征与适应机制，对急慢性高原病的预防、诊疗具有重要意义。已有研究表明，世居高原人群具有明确的遗传基础和独特的表观遗传特征，但在全基因组DNA甲基化层面，目前尚未检索到针对世居平原及习服高原、世居高原人群之间进行系统比较的研究报道。目的探讨平高原环境下的群体DNA甲基化差异及其功能解析。方法自建高原研究队列，包括世居平原人群(native lowlanders，NLs)、迁居至高原的习服人群(acclimatized newcomers，ANs)和世居高原人群(native highlanders，NHs)，利用全基因组亚-硫酸测序技术(whole-genome bisulfite sequencing，WGBS)获取其甲基化数据，人群之间进行差异甲基化区域分析(differentially methylated regions，DMRs)及表观基因组关联分析(epigenome-wide association study，EWAS)，识别群体之间的差异甲基化信号并进行GO/KEGG富集解析其生物功能。结果研究纳入117例NLs(男性，年龄20.15±1.43岁)、162例ANs(男性，年龄22.07±2.65岁)和124例NHs(男性101人、女性23人，年龄22.10±7.34岁)。ANs与NLs组相比，甲基化水平在基因组范围上整体降低(P＜0.01)，差异分析得到显著的440个DMRs及611个差异甲基化位点(differentially methylated CpGs，DMCs)，驱动免疫功能(如T细胞活化、NK细胞毒性通路等)与能量代谢模式(如LDHC基因)发生显著改变，但同时伴随心肌病相关通路的异常激活。NHs与Ans相比，具有1 313个DMRs及2 022个DMCs，相关差异主要富集于钙信号通路及EPAS1/EGLN1等基因区域。NHs整体甲基化水平显著低于NLs，两组人群比较具有247个DMRs及688个DMCs，二者差异主要富集于HIF-1(q＜0.01)与自噬信号通路。结论DNA甲基化在人群适应高原环境过程中发挥重要作用。NHs不仅在整体甲基化水平上显著低于NLs，还显示出更多特异性的差异甲基化区域，提示其可能通过精准调控关键基因的甲基化状态，实现对低氧环境与细胞稳态的长期稳定适应。

来源：2025年第12期

《解放军医学院学报》期刊编辑部

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